Sleep deprivation and brain energy metabolism : in vivo studies in rats and humans

Sleep deprivation leads to increased subsequent sleep length and depth and to deficits in cognitive performance in humans. In animals extreme sleep deprivation is eventually fatal. The cellular and molecular mechanisms causing the symptoms of sleep deprivation are unclear. This thesis was inspired by the hypothesis that during wakefulness brain energy stores would be depleted, and they would be replenished during sleep. The aim of this thesis was to elucidate the energy metabolic processes taking place in the brain during sleep deprivation. Endogenous brain energy metabolite levels were assessed in vivo in rats and in humans in four separate studies (Studies I-IV). In the first part (Study I) the effects of local energy depletion on brain energy metabolism and sleep were studied in rats with the use of in vivo microdialysis combined with high performance liquid chromatography. Energy depletion induced by 2,4-dinitrophenol infusion into the basal forebrain was comparable to the effects of sleep deprivation: both increased extracellular concentrations of adenosine, lactate, and pyruvate, and elevated subsequent sleep. This result supports the hypothesis of a connection between brain energy metabolism and sleep. The second part involved healthy human subjects (Studies II-IV). Study II aimed to assess the feasibility of applying proton magnetic resonance spectroscopy (1H MRS) to study brain lactate levels during cognitive stimulation. Cognitive stimulation induced an increase in lactate levels in the left inferior frontal gyrus, showing that metabolic imaging of neuronal activity related to cognition is possible with 1H MRS. Study III examined the effects of sleep deprivation and aging on the brain lactate response to cognitive stimulation. No physiologic, cognitive stimulation-induced lactate response appeared in the sleep-deprived and in the aging subjects, which can be interpreted as a sign of malfunctioning of brain energy metabolism. This malfunctioning may contribute to the functional impairment of the frontal cortex both during aging and sleep deprivation. Finally (Study IV), 1H MRS major metabolite levels in the occipital cortex were assessed during sleep deprivation and during photic stimulation. N-acetyl-aspartate (NAA/H2O) decreased during sleep deprivation, supporting the hypothesis of sleep deprivation-induced disturbance in brain energy metabolism. Choline containing compounds (Cho/H2O) decreased during sleep deprivation and recovered to alert levels during photic stimulation, pointing towards changes in membrane metabolism, and giving support to earlier observations of altered brain response to stimulation during sleep deprivation. Based on these findings, it can be concluded that sleep deprivation alters brain energy metabolism. However, the effects of sleep deprivation on brain energy metabolism may vary from one brain area to another. Although an effect of sleep deprivation might not in all cases be detectable in the non-stimulated baseline state, a challenge imposed by cognitive or photic stimulation can reveal significant changes. It can be hypothesized that brain energy metabolism during sleep deprivation is more vulnerable than in the alert state. Changes in brain energy metabolism may participate in the homeostatic regulation of sleep and contribute to the deficits in cognitive performance during sleep deprivation.Valvotus lisää korvausunen määrää ja johtaa ihmisillä kognitiivisen suorituskyvyn heikkenemiseen. Eläimillä on havaittu äärimmilleen pitkitetyn valvotuksen johtavan lopulta kuolemaan. Unen puutteen aiheuttamien oireiden taustalla olevat solu- ja molekyylitason mekanismit tunnetaan puutteellisesti. Väitöskirja Sleep deprivation and brain energy metabolism in vivo studies in rats and humans on saanut innoituksensa hypoteesista, jonka mukaan aivojen energiavarastot ehtyisivät valveen ja palautuisivat ennalleen unen aikana. Työssä tutkittiin aivojen energia-aineenvaihdunnan muutoksia valvotuksen aikana rotilla ja ihmisillä. Ensimmäisessä osatyössä tutkittiin aivojen paikallisen energiavajeen vaikutuksia rottien uneen ja aivojen energia-aineenvaihduntaan. Kokeellinen energiavaje etuaivojen pohjaosissa oli verrattavissa unen puutteen vaikutuksiin: molemmat aiheuttivat energia-aineenvaihduntatuotteiden (adenosiinin, laktaatin ja pyruvaatin) solunulkoisten pitoisuuksien kasvua sekä korvausunen lisääntymistä. Muissa osatöissä tutkittiin ihmisiä. Toisessa osatyössä todettiin protonispektroskopialla (1H MRS) kognitiivisen tehtävän suorittamisen nostavan terveiden aivojen laktaattipitoisuutta paikallisesti vasemmassa otsalohkossa (ns. laktaattivaste). Kolmannessa osatyössä todettiin, että tämä laktaattivaste ei tule esiin ikääntyvillä eikä valvotetuilla koehenkilöillä. Voidaan tulkita, että laktaattivasteen puuttuminen johtuu normaalin energia-aineenvaihdunnan häiriintymisestä. Pitkittyneen valveen sekä ikääntymisen aikana havaitut otsalohkon toiminnan häiriöt saattavat osin selittyä tämän havainnon pohjalta. Viimeisessä osatyössä todettiin näköaivokuoren N-asetyyliaspartaattipitoisuuden laskevan unen puutteen aikana, mikä tukee hypoteesia unen puutteen aikaisesta aivojen energia-aineenvaihdunnan häiriöstä. Myös koliiniyhdisteiden määrä näköaivokuorella laski unen puutteen aikana mutta palautui lähtötasolle näköärsytyksen myötä. Jälkimmäinen havainto viittaa solukalvojen aineenvaihdunnan muutoksiin unen puutteen aikana ja tukee aiempia havaintoja aivojen ärsytysvasteen muuttumisesta valvotetuilla koehenkilöillä. Yhteenvetona väitöskirjatyön tulosten perusteella voidaan päätellä, että valvominen muuttaa aivojen energia-aineenvaihduntaa. Unen puutteen vaikutus aivojen energia-aineenvaihduntaan voi kuitenkin vaihdella eri aivoalueiden välillä. Vaikka muutos ei aina tulekaan ilmi lepotilassa, se voi ilmetä kognitiivisen tehtävän suorittamisen tai näköärsytyksen aikana. Voidaan olettaa, että aivojen energia-aineenvaihdunta on unen puutteen aikana haavoittuvaisempi kuin virkeänä. Aivojen energia-aineenvaihdunnan muutokset saattavat osallistua unen säätelyyn sekä vaikuttaa kognitiivisen suorituskyvyn heikkenemiseen unen puutteen aikana

Epigenetic dysregulation of genes related to synaptic long-term depression among adolescents with depressive disorder and sleep symptoms

Funding Information: Financial support for the study includes a special federal grant ( TYH 2013342 ) to T.P. and funding from the Academy of Finland (grant number 276612 to A.S.U. and number 290039 to T.P.), Emil Aaltonen Foundation , Finnish Medical Foundation , Finnish Brain Foundation , Orion-Farmos Research Foundation , Päivikki and Sakari Sohlberg Foundation , and the Foundation for Psychocultural Research . We also wish to thank Auli Toivola for her valuable contribution regarding laboratory work. Publisher Copyright: © 2019 Elsevier B.V.Objectives: This study aimed to test the hypothesis that sleep and depression have independent effects on brain development and plasticity in adolescents, and that these changes are reflected in changes in the epigenome. Methods: Participants were 17 medication-free adolescent boys (age 16.05 +/- 0.80 years, mean +/- standard deviation (SD); eight cases with depression and sleep symptoms, nine healthy controls). Sleep was assessed by polysomnography recordings and the Pediatric Daytime Sleepiness Scale (PDSS) and Athens Insomnia Scale (AIS). Participants underwent a clinical evaluation. DNA methylation of blood leukocytes was measured by Illumina 450K array, and Ingenuity Pathway analysis was applied to identify the most significant pathways with differentially methylated positions (DMPs). Secondary analysis of the identified loci included linear correlations between methylation and the subjectively rated scales of sleep, depression and sleep microarchitecture. Results: Due to small sample size, we found no genome-wide significant differences in methylation between cases and controls. However, pathway analysis identified the synaptic long-term depression (LTD) canonical pathway (p = 0.00045) when the best 500 DMPs from the original case-control design were included. A flattened dissipation of slow wave sleep, tiredness and depression severity values correlated with five of 10 sites from the LTD pathway (IGF1R, PLAG16, PLA2R1, PPP2C5 and ERK12) in the secondary analysis when the case-control status was controlled for. Conclusion: Among adolescents, depressive disorder with sleep symptoms is associated with a distinctive epigenetic pattern of DNA methylation in blood leukocytes. The enrichment of DMPs on genes related to synaptic LTD emphasizes the role of sleep in synaptic plasticity and the widespread physiological consequences of disturbed sleep. (C) 2019 Elsevier B.V. All rights reserved.Peer reviewe

The relationship between mood and sleep in different female reproductive states

Peer reviewe

Melatoniinin käyttö lapsilla ja nuorilla

English summary• Melatoniinin käyttö on viime aikoina yleistynyt lasten ja nuorten vuorokausirytmin häiriöiden ja unettomuuden hoidossa. • Hoito tulisi suunnitella hoidettavan oma rytmi huomioon ottaen ja siihen tulisi aina liittää myös käyttäytymisterapeuttisia menetelmiä ja unenhuollon tukemista. • Melatoniinihoidossa tulisi tavoitella fysiologista pitoisuutta vastaavaa, pienintä vaikuttavaa annosta. • Tutkimustietoa haittavaikutuksista lapsilla ja nuorilla on edelleen vähän.Peer reviewe